Shen Q等^[10]最早报道钯催化氨与卤代芳烃的偶联反应, 以JosiPhos型配体CyPF-t-Bu制备的钯配合物成功催化卤代芳烃和氨偶联生成苯胺。 反应中仍能检测到二级芳胺, 可通过增加底物位阻减少二级胺的生成。该体系中氨为气体状态, 反应要求一定的气体压力, 较高的压力有利于苯胺生成, 因此, 体系对反应设备要求较高, 限制了生产应用。

2007年, Surry D S等^[11]采用二芳基膦配体和Pd₂dba₃组成催化体系得到和文献^[10]一致的结果。通过调节配体结构, 可选择性实现氨的单芳香化、二芳香化和三芳香化。配体位阻增大或卤代芳烃位阻增大均有利于一级芳胺的生成:

文献^[11]报道的钯催化氨与氯苯偶联见表1。

表 1

Table 1

表 1(Table 1)

表 1 钯催化氨与氯苯偶联 Table 1 Palladium catalyzed the coupling of ammonia and aryl chlorides reported by Buchwald S L 配体 转化率/% PhNH2/% PhNH2/% 1 46 0 28 2 91 52 26 3 64 0 45 4 100 86 7 5 100 15 73 6 100 66 21

表 1 钯催化氨与氯苯偶联 Table 1 Palladium catalyzed the coupling of ammonia and aryl chlorides reported by Buchwald S L

与文献^[10]报道体系比较, 该体系以二氧六环为溶剂, 氨溶于其中, 降低了反应装置耐压性的要求, 有利于催化利用。

随后, 设计出各种配体用于钯催化氨芳香化反应^{[12, 13]}。2009年, Schulz T 等^[14]将一系列含氮杂环膦配体用于钯催化氨芳香化反应中, 芳香底物扩展到惰性的氯代芳烃(图1)。

图 1

Figure 1

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	图 1 杂环膦配体Figure 1 Heterocyclic phosphine ligand

2010年, Lundgren R J 等^{[15, 16]}报道的一系列P, N型配体(图2), 进一步将该类反应底物扩展到各种氯代芳烃, 包括杂环氯代芳烃底物。

图 2

Figure 2

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	图 2 P, N型配体Figure 2 P, N styles ligands reported by Lundgren

这些催化体系虽然高效催化氨芳香化, 但由于钯催化剂价格昂贵, 配体合成也较复杂, 因此, 催化剂的回收和循环使用成为新的研究重点。2016年, Naghipour A 等^[17]制备的含膦钯配合物[(CH₃C₆H₄)₃PCH₂C₆H₄CH₂OC(O)CH₃]₂[Pd₂Br₆]以0.3%的低催化剂用量, 在无外加碱和无溶剂的条件下, 也能催化氨水和碘苯甚至溴苯偶联合成苯胺(图3)。该配合物作为多相催化剂, 循环使用4次后, 偶联产率仍达90%。

图 3

Figure 3

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	图 3 无溶剂可循环钯催化体系Figure 3 Recyclable Pd catalyst system without solvent

Ni作为Pd同族金属, 常用于催化各种偶联反应。2015年, Borzenko A等^[18]报道了镍催化的氨芳基化合成胺反应, 该体系中氮源为氨的二氧六环溶液, 筛选了各种膦配体, 包括常用于钯催化偶联中的BINAP、DPPF、DiPPF和BippyPhos等, 发现这些配体效果均不理想, 而Ni(cod)₂配合几种JosiPhos型和一种TaniaPhos型膦配体效果明显(图4)。并以催化效果中等的JosiPhos型膦配体和Ni(cod)₂组成的催化体系对芳香型底物进行拓展研究, 10%Ni(cod)₂用量能催化各种氯代芳烃、杂环氯代芳烃胺化得伯胺。考虑到Ni(cod)₂对空气敏感, 以[NiCl₂(dme)]为镍源, 制备出在空气中能稳定保存的镍配合物, 该配合物对氯代杂环芳烃氨基化反应同样有效, 收率达63%。该催化体系拓展了氨芳香化反应的底物范围, 反应中使用氨溶液, 不需要反应装置高耐压性, 推进了该类反应在实际生产中的应用。

图 4

Figure 4

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	图 4 用于镍催化氨与卤代芳烃的膦配体Figure 4 Ligands used in Ni catalyzed system

Green R A等^[19]报道利用苯腈稳定Ni⁰制备出一种含JosiPhos配体的镍配合物(图5)。该配合物能顺利催化氨(二氧六环溶液)的各种芳香化反应。

以铵盐为氮源, 该反应也能顺利进行。研究发现, 苯腈在稳定Ni⁰或催化活性物种时起重要作用, 该催化体系将氮源延伸至铵盐, 为实验操作提供了便利。

图 5

Figure 5

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	图 5 用于催化氨与卤代芳烃的镍配合物Figure 5 Ni complex used in coupling of ammonia and arylhalides

在催化氨芳香化反应的研究中, 使用更多的金属催化剂为铜催化剂^{[20, 21, 22]}, 相对于Pd和Ni, Cu来源更广泛, 价格更低廉。Ullmann F等^[23]报道了铜粉催化芳基卤代物的偶联反应, 苛刻的反应条件限制了该反应在实际生产中的应用。随着研究的深入, 开发出各种催化体系用于改善该反应^{[24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36]}。

2001年, Lang F等^[25]报道了铜催化氨芳香化反应, 在M3抗体中间体的合成研究中, 首次将铜盐用于催化溴代芳香物合成伯胺。在乙二醇中, 反应温度100 ℃时, Cu₂O能催化氨和溴代吡啶化合物偶联得到胺, 产率达91%。该催化体系中存在N原子和O原子之间的亲核竞争, 在各种杂环芳香溴代底物的反应中均检测到醚类副产物, 反应最高选择性可达94%。Lang F等尝试将底物拓展到氯代芳烃, 但该催化体系仅对活化的氯代吡啶(2-氯-5-硝基吡啶)有效果, 未活化的氯代吡啶未检测到对应的芳胺。

图 6

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	图 6 铜催化氨芳基化反应Figure 6 Copper catalyzed amination of arylhalide

Xu H等^[26]采用Cu₂O为催化剂, 以氨水为氮源, 在H₂O和N-甲基吡络烷酮(NMP)的混合溶剂中实现非活化溴代芳烃胺化反应, 采用氨基锂为氮源研究氯代芳烃的胺化, 但得到的主要产物为三苯基胺和二苯基胺。对于铜催化氯代芳烃胺化反应, 将Cu₂O-H₂O-NMP体系在微波下顺利合成各种氯代芳烃胺化产物(图7)。

图 7

Figure 7

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	图 7 混合溶剂中铜催化氨芳基化Figure 7 Copper catalyzed amination of arylhalide in mixing solvent

经过几十年的研究, 铜催化氨与卤代芳烃偶联合成苯胺的反应条件越来越温和, 更接近实际生产应用。如2-羧基喹啉氮氧化物(图8)用于CuI催化氨和碘苯偶联, 50 ℃反应12 h, 苯胺收率达93%^[27], 但该催化体系对溴代底物需要提高温度和延长反应时间。2008年, Jinho K 等^[28]报道的CuI/L-脯氨酸催化体系以K₂CO₃为碱, 二甲基亚砜为溶剂, 室温下催化碘代芳香化合物与氨的偶联。此外, CuI/L-脯氨酸还能催化氯化铵与碘苯偶联合成苯胺, 对于溴代底物则需要升高温度才能生成对应的苯胺。Xia N等^[29]报道的简单配体戊二酮, 配合CuI能有效催化碘代芳烃与氨的偶联。2009年, Wang D等^[30]报道2-吡啶-β -酮结构的配体(图9)与CuBr共同作用也能催化碘代芳烃与氨偶联生成苯胺类化合物。

图 8

Figure 8

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	图 8 2-羧基喹啉氮氧化物配体Figure 8 2-carboxylic acid-quinoline-N oxide ligand

图 9

Figure 9

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	图 9 2-吡啶-β -酮结构的配体Figure 9 2-pyridinyl-β -ketone ligand

在铜催化氨与卤代芳烃偶联合成苯胺反应中, 一般使用一价铜为催化剂, 如CuI、CuBr、Cu₂O等。实际上自然界存在的二价铜多于一价铜, 且较一价铜更为稳定, 更易得到。2010年, Zhu X等^[31]以CuO为铜源, 草酰肼为配体, 水为溶剂, 在相转移催化剂的共同作用下, 120 ℃反应0.5 h即实现了溴代芳烃与氨水的高效偶联(图10)。2011年, Li Y等^[32]将该体系中酮作为辅助, 室温实现了碘代苯的胺化反应, 但溴代苯与氨水的偶联需要较长的反应时间, 72 h后仍然只能获得中等收率。

图 10

Figure 10

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	图 10 用于二价铜盐催化氨与卤代芳烃偶联反应中的配体Figure 10 Ligands for Cu2+ salts catalyzed amination of arylhalides

2012年, Quan Z等^[33]以CuSO₄· 5H₂O为铜源, 抗坏血酸钠盐原位作用生成Cu⁺催化实现溴代芳烃与氨水的偶联。该体系使用二甲亚砜和乙二醇混合溶剂, 研究表明, 乙二醇能和氨水形成氢键阻止了氨从溶剂中逸出, 有利于氨的芳香化。

图 11

Figure 11

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	图 11 CuSO4· 5H2O原位生成Cu+ 催化氨与卤代芳烃偶联Figure 11 Cu+ generated in situ for the coupling of ammonia and arylhalide

在金属催化反应中, 催化剂与产物的分离、配体的合成成本等问题限制其在实际生产中的推广应用。开发出易分离和能循环使用的催化剂成为关注焦点。2011年, Xu H J等^[34]制备的CuI纳米催化剂在温和条件下催化卤代芳烃生成苯胺、苯酚和噻酚等, 且经离心和过滤, 该催化剂可循环使用, 循环使用3次, 催化剂回收率82%, 苯胺产率80%。

图 12

Figure 12

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	图 12 可循环CuI纳米催化氨与卤代芳烃偶联Figure 12 Recyclable CuI nanoparticles catalyzed coupling of ammonia and arylhalide

2014年, Albadi J等^[35]制备的负载型催化剂P₄VPy-CuI在乙腈溶剂回流作用下, 实现卤代芳烃与氨水偶联, 催化剂循环使用3次, 偶联产率基本不变。Yang B等^[36]开发的CuO/DTPA催化体系实现了水溶剂里催化卤代芳烃与氨偶联, 用水作溶剂, 通过有机相-水相萃取和分液, 将催化剂和产物分离, 实现催化剂的循环使用。

图 13

Figure 13

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	图 13 P4VPy-CuI催化氨与卤代芳烃偶联Figure 13 P4VPy-CuI catalyzed coupling of ammonia and arylhalides

氨作为方便易得的原料, 在C-N偶联中成为研究焦点。经过近几十年的发展, 催化体系日益优化, 各种催化剂能高效催化该类反应。未来该类反应的发展方向应从以下方面解决:(1) 随着科技的发展, 环境问题日益受到关注, 开发绿色催化体系成为未来发展方向; (2) 能源问题是面临的重要问题, 在温和条件下(如室温)能高效催化的催化剂应是追求方向; (3) 需要开发更多的易分离且能循环使用的催化剂。到目前为止, 已有各种高效催化体系用于氨为氮源的C-N偶联反应, 但实际应用很少。因此, 该反应更重要的发展方向是在实际生产中的应用。