Woodward R B于1954年首次合成了士的宁^[12]。这一工作对于现代有机化学具有里程碑意义, 是现代有机合成黄金时代的开端。士的宁合成路线如图2所示。在此之前, Prelog V等^[14]报道了表士的宁转化成士的宁的方法, 因此Woodward R B选择这一方法来构建F-环。以3, 4-二甲氧基苯乙酮4和苯肼5为原料, 经PPA、甲醛和二甲胺反应形成6。6经甲基化、氰化及还原得到9。9和乙醛酸乙酯反应形成Schiff碱11。经对甲苯磺酰氯(TsCl)环化得到具有ABC环系的关键中间体12。12经还原、N酰化及O₃选择性氧化得到15。15在盐酸甲醇液中关环形成具有ABCG环系的16。16经过变换19位N上的保护基及分子内的Dieckmann缩合反应生成18。18经甲苯磺酰化、形成硫醚和活性降低的Raney Ni脱硫反应, 脱去18上的— OH形成21, 再经还原、与酸酐反应放出CO₂及酸水解生成25。25经SeO₂氧化生成26。26经乙炔化等4步反应生成表示宁2, 在醇性KOH作用下生成(± )-士的宁。

图2

Figure 2

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	图2 表士的宁构建F环合成士的宁Figure 2 Construction of F-cyclized strychnine

Kuehne M E等^[15]于1993年以13步反应完成了消旋士的宁合成, 合成线路如图3所示。以30和31为原料在甲苯中回流, 经BF₃· Et₂O催化缩合一步合成含ABCE环系的关键中间体32。32经HClO₄在室温下水解得到33。33和Me₃SiI及Bu^tLi反应得到34和35。35不经分离继续回流得到含有D环的36。36经还原、乙酰化得到40。将40加入THF中, 用过量的LiN(SiMe₃)₂关环得到含有G环的41。41经NaBH₃CN还原、乙酸酐酰化得42。42与DBU在二氧六环中加热得43, 再经Swern氧化、Wittig-Horner缩合得表士的宁前驱体45。45的酯经二异丁基氢化铝(DIBALH)还原得2。2在醇性KOH作用下生成(± )-士的宁。

图3

Figure 3

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	图3 13步反应消旋士的宁合成路线Figure 3 Synthesis route of racestrychnine in 13 steps

Rawal V H等^[16]以15步合成路线于1994年完成了消旋士的宁全合成, 如图 4所示。以邻硝基苯乙腈46为原料, 经过7步反应制备中间体47。密封管中以苯为溶剂进行Diels-Alder反应, 以99%收率得到含有ABCE环系的关键中间体48。48经N脱保护, 分子内酰胺化得到含有G环的49。碱性条件下49与碘代乙烯51通过Heck反应得到50。50经LiAlH₄还原并在HCl催化下双键异构化并脱去保护基得到2, 最后经KOH作用得到(± )-士的宁。

图4

Figure 4

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	图4 15步反应消旋士的宁合成路线Figure 4 Synthesis route of racestrychnine in 15 steps

Bodwell G J等^[17]以色胺51为原料, 用IEDDA反应合成消旋士的宁, 如图5所示。

图5

Figure 5

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	图5 IEDDA反应合成消旋士的宁线路Figure 5 Synthesis of racestrychnine by IEDDA reaction

51与3, 6-二碘哒嗪反应生成碘化物52, 然后与溴丙乙烯和KOH在DMF中反应得到烷基化产物53, 分子内的Suzuki偶联生成55。对55的N进行保护得到56, 然后在N, N-二乙基苯胺57作用下发生关键的跨环IFEDDA反应, 得到含有ABCEG环系的关键中间体58。用NaBH₄/CF₃COOH还原58得到59, 经吡啶重铬酸盐60氧化得到Rawal路线中的关键产物49, 然后同Rawal路线得到(± )-士的宁。

Nakanishi M等^[18]以61和53为原料经过Pd不对称催化取代反应得到62。62经氰基化、环化得到64。64氰基经过还原、Boc保护, 最后关环得到含有ABCE关键中间体66。66经过4步反应关环得到含有G环的双键转移化合物70, 与碘代乙烯51反应, 脱去Boc保护, 并通过分子内Heck反应得到含有D环的72。72经LiAlH₄还原并在HCl催化下双键异构化并脱去保护基得到2, 最后经过KOH作用得到(-)-士的宁, 合成路线如图6所示。

图6

Figure 6

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	图6 Nakanishi M合成(-)-士的宁路线Figure 6 Synthesis of(-)-strychnine by Nakanishi M

Eichberg M J等^[19]以51为原料, 对氨基进行酰化保护, 用73在相转移条件下对吲哚环上的N进行烷基化得到74。74在CpCo(C₂H₄)₂的介导下发生分子内[2+2+2]环化加成得到含有ABEG环的关键中间体75。75在KOH作用下脱去氨基上的保护基得到76, 在Fe³⁺作用下脱去CpCo片段并关环形成含有C环的内酰胺49。49为Rawal合成路线关键中间体, 经分子内的Heck反应等一系列过程生成(± )-士的宁1, 合成路线如图7所示。

图7

Figure 7

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	图7 分子内Heck反应等过程生成(± )-士的宁路线Figure 7 Route of (± ) - strychnine formation by intramolecular Heck reaction and other processes

Beemlmanns C等^[20]以77为原料, 在HMPA存在下用SmI₂催化发生分子内环化缩合及酰化生成含有ABEG环系的关键中间体78。甲醇溶液中用Raney Ni催化还原分子内关环生成含有C环的79。79经N保护、脱羟基等一锅反应生成80。80与碘代乙烯衍生物反应, 经分子内Heck反应生成与Rawal合成路线中50类似的82。随后用与Rawal合成相同的方法得到(± )-士的宁, 如图8所示。

图8

Figure 8

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	图8 Rawal合成路线等过程生成(± )-士的宁路线Figure 8 Route of (± ) - strychnine by Rawal synthesis and other processes

Magnus P等^[13]以51为原料与α -酮基戊二酸甲酯发生mannich反应, 酰胺化得到83。83的酰胺通过Lawesson试剂转变为硫酰胺再经Raney Ni还原脱硫得到84。84经酰化、开环得到甲酰三氯乙酯保护的85。对85的吲哚N用氯甲酸甲酯保护, 然后用Zn粉脱去甲酰三氯乙酯保护, 再与α -苯硫醚乙酸反应, 最后经m-CPBA氧化得到86。86在强碱作用下发生Michael加成, 在三氟乙酸和HgO作用下得到含有ABD三环系的88。88经过缩酮保护、酰胺还原和吲哚N脱保护后得到形成EC环的关键中间体89。89经过分子内亚铵盐亲核加成反应得到含有ABDEC五环系的91。91经锌粉还原、MeONa异构化得93。对93吲哚环上的N再次用对甲氧基苯磺酰氯保护, 用LiBH₄还原酯基, 最后用高氯酸脱去缩酮保护得94。94通过开环、羟基保护和Wittig反应得顺反异构混合中间体95。对95的氰基进行两步还原直接得到C-20位含有亚乙基醇的中间体96。96上的三异丙基硅保护基经HCl脱去然后再用叔丁基二甲基硅选择性保护C-20位的羟基得到97。97游离的羟基经吡啶-铬酐氧化成醛后与脱去保护基的C-20位的游离羟基进行关环反应得到了3。3上吲哚N的保护基脱去后与丙二酸缩合得到(± )-士的宁, 合成路线如图9所示。

图9

Figure 9

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	图9 Mannich反应合成生成(± )-士的宁路线Figure 9 Route of (± ) - strychnine synthesized by Mannich reaction

Ito M等^[21]以51为原料与甲酸发生Bischler-Napieralski反应生成98。98与99反应再与丁二烯衍生物发生亲核加成生成α , β 不饱和醛101。101经加热发生分子内关环反应得到含有ABD环系的关键中间体102。水解102烯醚键、氧化及还原去除苄基保护得到内酯103。103在MeONa作用下发生β 消除反应得到104。对104游离羟基进行保护, 用NaBH₄选择性还原酰胺羰基得到105。在SnCl₄存在下与t-BuOCl反应得到106。106与六甲基二硅基胺基锂LHMDS反应得到含有ABDEC环的关键中间体107。107在HCl作用下脱去C-20位羟基上的保护基然后经过一系列构型转换最后经DIBALH及NaBH₄还原关环得到3。3上吲哚N保护基脱去后与丙二酸缩合得到(± )-士的宁, 合成路线如图10所示。

图10

Figure 10

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	图10 Bischler-Napieralski反应合成生成(± )-士的宁路线Figure 10 Route of (± ) - strychnine synthesized by Bischler napieralski reaction

Kuehne M E等^[22]于1998年完成光学纯士的宁合成, 以色氨酸111为原料经氨基苄基和Boc保护、吲哚环烷基化再脱Boc保护等7步反应得113。对甲苯磺酸催化与己二烯醛发生Mannich加成、缩合、开环、再缩合四步串联式一锅反应制备含ABCE四环体系的关键中间体114。114经脱羧及双键断裂得到115, 与116发生加成并经N-氯代丁二酰亚胺NCS氧化生成118。118脱去EE保护基转化为易离去的对甲苯磺酰基后与苄胺形成季铵盐, 然后加氢生成含有D环的关键中间体121, 通过Wittig反应, DIBALH还原酯基及NaBH₃CN还原共轭双键得到Martin合成路线中的化合物109, 再依Martin反应得到(-)-士的宁, 合成路线如图11所示。

图11

Figure 11

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	图11 Kuehne M E8合成(-)-士的宁路线Figure 11 Synthesis of(-)-strychnine by Kuehne M E

Stork G^[23]合成方法与Kuehne基本相同, 不同之处是形成D环时C-15与C-20关环, 而Kuehne则是在C-20与N-4之间关环。Stork首次使用了碘代乙烯化合物构建D环, 这一方法被后来许多科研小组应用。Stork以色胺为原料, 经苄基保护后与123发生Pictet-Spengler缩合得到124。124用t-BuOCl氧化后与NaH反应一步得到关键中间体126。然后用Zn粉或NaBH₃CN还原126, 用氯甲酸甲酯对吲哚N进行保护, 最后加氢脱苄基得127。127经两步反应生成C15-C16不饱和双键, 然后与碘代乙烯衍生物反应生成α , β 不饱和酯129。129在正丁基锂、MnCl₂和CuCl₂作用下发生分子内Heck反应关环形成关键中间产物130。将130还原成醛并脱去吲哚N上的保护基得131。131经HF作用游离出C-20上的羟基并关环得到3。3与丙二酸缩合得到(± )-士的宁, 合成路线如图12所示。

图12

Figure 12

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	图12 Stork G 合成(± )-士的宁路线Figure 12 Synthesis of(± )-strychnine by Stork G

Zhang H等^[24]以化合物132为原料, 与MgI₂加热发生分子内[4+2]环加成反应, 经重排得到含ABEC环的133。133经NaBH₄选择性还原N-4内酰胺的羰基, 在NaOMe作用下脱去吲哚N上的乙酰基, 还原酮羰基得到中间体134。134经氢解脱去4位N上的保护基, 与碘代乙烯化合物反应得到136。136与2, 4-二甲氧基苯甲醛反应生成亚胺, 用NaBH(OAc)₃还原得到胺, 被四正丙基过钌酸铵氧化得到138。经Pd催化发生分子内Heck反应生成含有D环的139。在LDA与Ph₂P(O)CH₂OMe作用下将139羰基转变成烯醚基, 再经酸化关环得到3。3与丙二酸缩合得到(± )-士的宁, 合成路线见图13。

图13

Figure 13

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	图13 Zhang H 合成(± )-士的宁路线Figure 13 Synthesis of(± )-strychnine by Zhang H

Kaburagi Y等^[25]在Pd催化下141和142偶合得到143。143经MOM羟基保护、去甲酸甲酯、吲哚N的Boc保护及去TBS保护四步反应得144。144与NsNH₂反应关环得到化合物145, 经Dess-Martin氧化得147。147经Rubottom氧化得羟基酮148, 经氧化开环得含有醛基和不饱和酯基的149。在PhSH、Cs₂CO₃条件下脱去4位N上的Ns基团, 分子内关环形成含有ABCDE环的108。其他反应同Kuehne合成路线, 得到(-)-士的宁, 合成路线如图14所示。

图14

Figure 14

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	图14 Kaburagi Y合成(-)-士的宁路线Figure 14 Synthesis of(± )-strychnine by Kaburagi Y

Sirasani G等^[26]以150为原料, 跟苯胺、151及152发生Mannich反应, 再与2, 6-二叔丁基-4-甲基吡啶DTBMP和DBU反应生成含有ABCE环系的关键中间体153。153的内酰胺被还原得到154。在ACE-Cl作用下除去吲哚N上的基团和4位N上的苄基保护得155。155与碘代乙烯衍生物反应然后经Pd催化的分子内Heck反应得到157。157经NaBH₃CN还原C2-C16的双键, 除去C20位保护基得到游离羟基化合物110, 然后依Martin路线得(± )-士的宁, 合成路线如图15所示。

图15

Figure 15

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	图15 Sirasani G合成(± )-士的宁路线Figure 15 Synthesis of(± )-strychnine by Sirasani G

2011年, Martin D B C等^[27]以6步反应完成消旋士的宁合成。158在NaOH醇溶液中与159反应生成Zincke醛, 然后在碱性条件下发生分子内Diels-Alder反应生成关键中间体161。161经Meldrum酸及Pd(PPh₃)₄作用, 4位N上的烯丙基脱掉生成162, 在N, N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下与163反应生成164。164在六甲基二硅基氨基钠(NaHMDS)和N-甲基吡咯烷酮条件下发生Brook重排, 使得TMS基团转移到164游离的羟基上, 然后在CuBr、SMe₂条件下发生分子内Heck加成反应生成3。3与丙二酸缩合得到(± )-士的宁, 合成路线如图16所示。

图16

Figure 16

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	图16 Martin D B C合成(± )-士的宁路线Figure 16 Synthesis of(± )-strychnine by Martin D B C