引用本文
韩波. 三聚氯氰高效催化一锅法合成3,4-二氢嘧啶-2(1 H)-酮衍生物 [J]. 工业催化, 2019,27(9): 68-72.
Han Bo. Efficient one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin- 2(1 H)- ones catalyzed by cyanuric chloride [J]. Industrial Catalysis, 2019,27(9): 68-72.  
DOI:10.3969/j.issn.1008-1143.2019.09.013
Permissions
Copyright©2019, 《工业催化》编辑部
《工业催化》编辑部 所有
三聚氯氰高效催化一锅法合成3,4-二氢嘧啶-2(1 H)-酮衍生物
韩波
延安大学化学与化工学院,陕西省化学反应工程重点实验室,陕西 延安 716000

作者简介:韩 波,1984年生,男,陕西省榆林市人,博士,讲师,主要研究方向为金属有机催化。E-mail:hanbo1124@126.com

收稿日期: 2019-03-25
基金资助: 陕西省教育厅重点实验室基金项目(16JS121)
摘要

3,4-二氢嘧啶酮衍生物具有重要生理活性,因此该类化合物的合成受到广泛关注。以廉价的三聚氯氰催化芳醛、尿素和乙酰乙酸乙酯或环戊酮的“一锅法”Biginelli反应,在无溶剂和无保护的条件下合成了一系列芳亚甲基稠环嘧啶酮化合物,其中代表性化合物结构经NMR、IR和熔点等表征手段确定。该方法所用催化剂经济易得,且催化剂用量较少,反应条件温和,产率较高,为3,4-二氢嘧啶-2(1 H)-酮衍生物的合成提供了新的方法。

关键词: 精细化学工程; 三聚氯氰; Biginelli反应; 二氢嘧啶酮衍生物
中图分类号:O643.36;TQ25    文献标志码:A    文章编号:1008-1143(2019)09-0068-05
Efficient one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin- 2(1 H)- ones catalyzed by cyanuric chloride
Han Bo
Shaanxi Key Laboratory of Chemical Reaction Engineering,College of Chemistry and Chemical Engineering,Yan’an University,Yan’an 716000,Shaanxi,China
Abstract

Synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-ones and its functionalized derivatives has gained widespread attentions due to high biological activities.This paper described an efficient synthesis method for 3,4-dihydropyrimidin-ones via cyanuric chloride catalyzed Biginelli reaction of aromatic aldehyde,urea and ethyl acetoacetate or cyclopentanone.The structures of representative products were characterized by NMR spectra,IR and melting point.The reactions produce a series of arylidene heterobicyclic pyrimidinones under solvent-free and protectant-free conditions.The new synthesis method for 3,4-dihydropyrimidin-ones has the advantages of cheap and less catalyst,moderate reaction conditions and high yield.

Keyword: fine chemical engineering; cyanuric chloride; Biginelli reaction; 3; 4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones

3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物是一类具有重要生物活性的杂环化合物, 广泛应用于钙拮抗、降压、杀菌、消炎、抗病毒和抗肿瘤等方面[1, 2]。另外, 还可用于研制抗癌药物的先导物。近年来, 从微生物中分离出的许多结构新颖、具有生理活性的胍类生物碱也含有二氢嘧啶酮结构单元[3]。因此, 3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物引起了广泛关注[4]。目前合成该化合物最经典的方法是Biginelli反应, 大多数催化剂都是基于过渡金属的路易斯酸[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14], 但存在催化剂使用过量、反应时间较长、反应条件剧烈等缺点。因此发展高效简便的方法制备3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物具有重要意义[15]。

三聚氯氰是种廉价且简单的化学试剂。近年来, 国内外许多学者发现三聚氯氰可作为催化剂或促进剂来改善反应条件, 促进合成反应和提高反应收率等[8, 17]。广泛应用于双吲哚甲烷类化合物、N-磺酰亚胺类化合物和苯并[a, j]氧杂蒽酮类等化合物的合成[18, 19, 20, 21]。本文以三聚氯氰为催化剂或促进剂, 以芳香醛、乙酰乙酸乙酯或环戊酮及尿素为原料, 摸索一定的反应条件, 经“ 一锅法” 合成一系列的3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物, 并就其催化剂用量、反应物配料比、反应时间、反应温度和溶剂对产率的影响进行筛选及优化, 并确定最佳反

应条件。

1 实验部分
1.1 仪器与试剂

化合物熔点采用毛细管法测定, 温度计未校正; 1HNMR, 13C NMR 由Bruker AV-400 核磁共振仪测定(TMS为内标, DMSO-d6为溶剂); FTIR-8400S型傅里叶红外光谱仪(日本岛津公司), 所用试剂为市售化学纯或分析纯。

1.2 3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成

在50 mL单口圆底烧瓶中, 依次加入0.2 mmol芳香醛、0.24 mmol尿素、0.2 mmol乙酰乙酸乙酯或环戊酮, 以10%的三聚氯氰为催化剂, 在80 ℃时恒温搅拌3 h, 反应过程中用TLC跟踪反应进程。待反应结束后有大量固体析出, 粗产物用水洗涤后抽滤, 乙醇或乙醇/水重结晶后得到白色晶体。代表性化合物的结构经1HNMR、熔点、IR等表征手段进行确定。反应式见图1。

图1 三聚氯氰催化一锅法合成3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物Figure 1 Cyanuric chloride catalyzed one-pot synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin- 2(1H)-ones

2 结果与讨论
2.1 反应条件的优化

以苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯为底物合成目标化合物4的反应为模型进行了反应条件的筛选, 结果如表1所示。

表1 反应条件的优化 Table 1 Optimization of reaction conditions
续表1 反应条件的优化 Table 1 Optimization of reaction conditions(Continued)

初步设定反应温度为100 ℃、不加任何溶剂反应3 h, 首先对催化剂进行筛选, 当不加催化剂时, 原料大量剩余, 只能检测到痕量产物。先后尝试了几种常见路易斯酸金属催化剂, 如ZrOCl2· 8H2O 、FeCl3· 6H2O 、MgCl2· 6H2O、ZnCl2(序号2~5), 设定催化剂用量为5%(物质的量分数)。结果表明, 均可催化该反应发生, 其中ZrOCl2· 8H2O的效果最好, 目标化合物的产率可达到81%。随后又尝试了以三聚氯氰为催化剂, 目标产物收率可到达86%(序号6), 在此基础上, 增加三聚氯氰用量, 分别尝试催化剂用量6%、8%、10%, 对应的收率分别为88%、93%和97%(序号7~9), 考虑到经济成本, 并没有继续增加催化剂用量, 因此通过上述系列实验的筛选, 确定催化剂的种类和用量。当温度为80 ℃时, 产率并没有变化, 但当温度为60 ℃时, 产率有略微下降, 因此反应的最佳温度为80 ℃。延长反应时间到5 h, 发现产率并没有变化。鉴于此, 优化得到的最佳实验条件为三聚氯氰为催化剂(用量10%), 温度80 ℃, 在无溶剂条件下反应3 h, 以高达97%的收率得到目标化合物4。

2.2 反应普适性探讨

为了进一步探究该反应的适用性, 尝试改变不同取代基的芳醛。结果表明, 不管芳香醛带有吸电子还是供电子基团, 都能以较高的收率得到预期的产物, 结果见表2。

表2 三聚氯氰催化合成3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物 Table 2 Cyanuric chloride catalyzed synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones derivatives

代表性化合物的表征数据如下:化合物4a:白色固体, 收率97%, 熔点202 ℃。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ =8.04(s, 1H), 7.32~7.26(m, 5H), 5.73(s, 1H), 5.04(s, 1H), 4.07(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 1.17(t, J=7.2 Hz, 3H)。13C NMR(DMSO-d6, 100MHz):δ =165.6, 153.2, 146.2, 143.6, 128.7, 128.6, 101.3, 60.0, 55.7, 18.7, 14.1; IR(KBr)n:3 422 cm-1, 3 238 cm-1, 3 104 cm-1, 1 730 cm-1, 1 677 cm-1, 1 205 cm-1, 1 095 cm-1, 925 cm-1, 763 cm-1, 578 cm-1。

化合物4c:黄色固体, 收率95%, 熔点206 ℃。1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ =9.28(s, 1H); 7.81(s, 1H); 7.40(d, J =8.8 Hz, 2H), 7.25(d, J =8.8Hz, 2H); 5.16(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.2Hz, 2H); 2.26(s, 3H); 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H)。13C NMR(DMSO-d6, 100MHz):δ =165.6, 152.4, 149.1, 144.2, 132.2, 128.8, 128.6, 99.2, 59.7, 53.9, 18.2, 14.5。IR(KBr) ν :3 257 cm-1, 3 100 cm-1, 2 987 cm-1, 1 718 cm-1, 1 623 cm-1, 1 440 cm-1, 1 221 cm-1, 1 063 cm-1, 993 cm-1, 679 cm-1。

化合物4d:白色固体, 收率96%, 熔点214 ℃。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ = 8.91(s, 1H), 7.35~7.20(m, 5H), 5.87(s, 1H), 4.02(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H)。13CNMR(DMSO-d6, 100MHz):δ =165.3, 153.3, 148.5, 139.5, 132.5, 128.8, 128.3, 128.0, 127.5, 98.8, 60.0, 52.1, 18.3, 14.0。IR(KBr)n:3 352 cm-1, 3 230 cm-1, 3 125 cm-1, 2 949 cm-1, 1 697 cm-1, 1 592 cm-1, 1 468 cm-1, 1 311 cm-1, 1 205 cm-1, 1 109 cm-1, 786 cm-1, 724 cm-1, 645 cm-1。

化合物4e:黄色固体, 收率97%, 熔点220 ℃。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)δ =9.41 (s, 1H), 7.91~7.51(m, 5H), 5.83(s, 1H), 3.84(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.29(s, 3H), 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H)。13C NMR(DMSO-d6, 100MHz):δ =165.1, 151.6, 150.1, 147.8, 139.8, 134.6, 129.5, 128.2, 124.3, 98.5, 59.6, 49.7, 18.2, 14.2; IR(KBr)n:3 383 cm-1, 3 239 cm-1, 3 112 cm-1, 2 994 cm-1, 1 679 cm-1, 1 620 cm-1, 1 527 cm-1, 1 417 cm-1, 1 357 cm-1, 1 222 cm-1, 1 095 cm-1, 975 cm-1, 789 cm-1, 586 cm-1。

化合物4i:白色固体, 收率80%, 熔点245 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ =1.97~2.03(m, 1H), 2.37~2.43(m, 1H), 2.79~2.85(m, 2H), 5.16(s, 1H), 6.63(s, 1H), 7.23~7.40(m, 11H), 8.79(s, 1H)。13C NMR(DMSO- d6, 100MHz):δ =153.6, 143.8, 139.6, 138.1, 136.4, 129.0, 128.9, 128.3, 126.9, 118.9, 117.1, 57.8, 28.8, 28.7。IR(KBr)n:3 333 cm-1, 3 214 cm-1, 3 109, 2 851 cm-1, 1 671 cm-1, 1 205 cm-1, 1 053 cm-1, 925 cm-1, 723 cm-1, 578 cm-1。

2.3 反应机理

以苯甲醛、尿素和乙酰乙酸乙酯为模板反应探讨合成目标化合物的反应机理, 经典的Biginelli途径被认为是首先由芳醛与尿素反应, 生成酰基亚胺或者亚苄基双脲中间体, 继而再与酮羰基的活泼a位反应[22]。因此, 认为本反应是三聚氯氰遇水分解为三聚氰酸, 同时释放出质子酸氯化氢。由此推断本合成方法的机理如图2所示。首先芳香醛与尿素反应生成酰基亚胺与水, 生成的水分子与三聚氯氰反应形成过量的盐酸, 在HCl作用下, 亚胺经质子化, 形成稳定的苄基碳正离子, 乙酰乙酸乙酯进行互变异构, 其烯醇式结构和质子化的亚胺进行亲核反应, 形成中间体, 在质子作用下, 经加成和脱水反应形成目标化合物。

图2 一锅法合成3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物反应机理Figure 2 Mechanism of one-pot synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin- 2(1H)-ones

3 结 论

(1) 以尿素、芳香醛和乙酰乙酸乙酯/环戊酮为原料, 三聚氯氰为催化剂(用量10%), 在80 ℃和无溶剂条件下进行三组分“ 一锅法” 反应, 合成了9种不同取代基的3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物, 产率最高可达到97%,

(2) 合成方法具有催化剂廉价易得、反应条件温和、时间较短、产率高、后处理简便等优点。同时为3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成提供了一条新途径, 具有潜在的应用前景。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Atwal K S, Rovnyak G C, O'Reilly B C, et al. Substituted 1, 4-dihydropyrimidines 3. Synthesis of selectively functionalized 2-hetero-1, 4-dihydropyrimidines[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1989, 54: 5898-5907. [本文引用:1]
[2] 葛恬, 徐凡, 姚志刚, 等. 三氯化铁催化Biginelli型反应合成芳亚甲基稠环嘧啶酮[J]. 有机化学, 2015, 35: 1570-1575.
Ge Tian, Xu Fan, Yao Zhigang, et al. Efficient synthesis of arylidene heterobicyclic pyrimidinone via ferric chloride catalyzed biginelli-type reaction[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2015, 35: 1570-1575. [本文引用:1]
[3] Patil A D, Kumar N V, Kokke W C, et al. Novel alkaloids from the sponge batzellasp: inhibitors of HIVgp120-human CD4binding[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1995, 60: 1182-1188. [本文引用:1]
[4] Li D P, Mao H F, An L T, et al. Gallium(Ⅲ) iodide-catalyzed biginelli-type reaction under solvent-free conditions: efficient synthesis of dihydropyrimidine-2(1 H)-one derivatives[J]. Chinese Journal of Analytical Chemistry, 2010, 28: 2025-2032. [本文引用:1]
[5] Cai Y F, Yang H M, Xu L W. Cooperative and enantioselective NbCl5/primary amine catalyzed Biginellireaction[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2010, 26: 4986-4990. [本文引用:1]
[6] Qiu Y, Sun H, Xia W, et al. Efficient, stableand reusable Lewis acid-surfactant-combined catalyst: one-pot Biginelli and solvent-free esterification reactions[J]. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2014, 392: 76-82. [本文引用:1]
[7] Oliverio M, Rivalta I, Procopio A. Facile ecofriendlysynthesis of monastrol and its structural isomers viaBiginellireaction[J]. ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2014, 2: 1228-1233. [本文引用:1]
[8] 尹志奎, 田拴宝. 三聚氯氰促进的咪唑并[1, 2-a]吡啶类化合物的合成[J]. 有机化学, 2014, 34: 387-391.
Yi Zhikuai, Tian Shuanbao. Cyanuric chloride-promoted synthesis of imidazo[1, 2-a]pyridines[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2014, 34: 387-391. [本文引用:2]
[9] 安琳, 张玲, 郑友广, 等. 微波辐射促进选择性合成4, 6-二芳基-3, 4-二氢嘧啶2(1H)酮和嘧啶-2(1H)-酮[J]. 有机化学, 2012, 32: 1108-1111.
An Lin, Zhang Ling, Zheng Youguang, et al. Microwave irradiation assisted selective synthesis of 4, 6-diaryl-3, 4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones and pyrimidin-2(1H)-ones[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2012, 32: 1108-1111. [本文引用:1]
[10] 李万华, 路军, 马怀让. 三氯化镧催化一锅法合成3, 4二氢嘧啶-2-酮[J]. 应用化学, 2001, 18: 566-568.
Li Wanhua, Lu Jun, Ma Huairang. Synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones using lanthanum chloride as a catalyst[J]. Chinese Journal of Applied Chemistry, 2001, 18: 566-568. [本文引用:1]
[11] 戴冲之, 郭成, 王建强. NH4Cl催化微波照射合成3, 4-二氢嘧啶-2-酮衍生物[J]. 化工时刊, 2014, 18: 39-44.
Dai Chongzhi, Guo Cheng, Wang Jianqiang. Ammonium chloride-catalyzed one-pot synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2-(1 H)-ones by microwave irradiation[J]. Chemical Industry Times, 2014, 18: 39-44. [本文引用:1]
[12] 于杨, 刘迪, 刘春生, 等. 苯甲酸催化一锅合成3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮[J]. 化学试剂, 2007, 29: 181-183.
Yu Yang, Liu Di, Liu Chunsheng, et al. Benzoic acid catalyzed single-reactor synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones[J]. Chemical Reagents, 2007, 29: 181-183. [本文引用:1]
[13] 宋志国, 王敏, 姜恒, 等. 对甲基苯磺酸铜催化的无溶剂条件下合成3, 4-二氢嘧啶-2(1H)-酮[J]. 化学试剂, 2009, 31: 837-840.
Song Zhiguo, Wang Min, Jiang Heng, et al. Copper p-toluenesulfonate catalyzed synthesis of 3, 4-dihydropyrimidin-2-(1H) ones under solvent-free conditions[J]. Chemical Reagents, 2009, 31: 837-840. [本文引用:1]
[14] 李超, 王玲婷, 郭超伦, 等. 二氢嘧啶酮类化合物的无溶剂快速合成[J]. 合成化学, 2013, 21: 725-728.
Li Chao, Wang Lingting, Guo Chaolun, et al. A quick and solvent-free synthesis of dihydropyrimidine compounds[J]. Chinese Journal of Synthetic Chemistry, 2013, 21: 725-728. [本文引用:1]
[15] Pramanik M, Bhaumik A. Phosphonic acid functionalized ordered mesoporous material: a new and ecofriendly catalyst for one-pot multicomponent Biginelli reaction under solvent-free conditions[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2014, (6): 933-941. [本文引用:1]
[16] 张鹏. 三聚氯氰催化的有机化学反应[D]. 石家庄: 河北师范大学, 2007. [本文引用:1]
[17] Furuya Y, Ishihara K, Yamamoto H. Cyanuric chloride as a mild and active beckmannreagementcatalyst[J]. Journal of the American Chemical Society, 2005, 127: 11240-11241. [本文引用:1]
[18] Sharma G V, Reddy J J, Lakshmi P S, et al. A versatile and practical synthesis of bis(indolyl)methanes/bis(indolyl)glycoconjugates catalyzed by trichloro-1, 3, 5-triazine Krishna[J]. Tetrahedron Letters, 2004, 45: 7729-7732. [本文引用:1]
[19] Wu L Q, Yang X J, Wang X, et al. Cyanuric chloride-catalyzed synthesis of N-sulfonylimines[J]. Journal of Sulfur Chemistry, 2010, 31: 509-513. [本文引用:1]
[20] Bigdeli M A, Heravi M M, Mahdavinia G H. Wet cyanuric chloride catalyzed simple and efficient synthesis of 14-aryl or alkyl-14- H-dibenzo[ a, j]xanthenes[J]. Catalysis Communications, 2007, (8): 1595-1598. [本文引用:1]
[21] Sun P L, Fang L Z, Wu L Q. An efficient synthesis of 1, 5-benzothiazepines in the presence of sub-stoichiometric amount of cyanuric chloride[J]. Journal of Sulfur Chemistry, 2011, 32: 257-261. [本文引用:1]
[22] Kappe C O. A reexamination of the mechanism of the biginellidihydropyrimidine synthesis. support for an n-acyliminium ion intermediate[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1997, 62: 7201-7204. [本文引用:1]