BINOL硫脲催化合成羟甲基吡喃酮衍生物的性能

引用本文

杨志翔, 陈平平, 李淼, 陈治明. BINOL硫脲催化合成羟甲基吡喃酮衍生物的性能[J]. 工业催化, 2020,28(12): 59-65.
Yang Zhixiang, Chen Pingping, Li Miao, Chen Zhiming. Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives catalyzed by BINOL thiourea[J]. Industrial Catalysis, 2020,28(12): 59-65. 复制到剪切板

DOI:10.3969/j.issn.1008-1143.2020.12.011
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BINOL硫脲催化合成羟甲基吡喃酮衍生物的性能

杨志翔¹, 陈平平², 李淼², 陈治明^2,^3,^*

1.四川省疾病预防控制中心理化检验所,四川成都 610041

2.贵州师范大学化学与材料科学学院,贵州贵阳 550001

3.贵州省功能材料化学重点实验室,贵州贵阳 550001

通讯联系人:陈治明,1971年生,男,教授,硕士研究生导师,主要从事有机合成研究。E-mail:157261408@qq.com

作者简介:杨志翔,1990年生,男,硕士,研究实习员,主要从事有机分析检测研究。E-mail:312179959@qq.com

收稿日期: 2020-07-14 修回日期: 2020-08-19

基金资助: 国家自然科学基金资助项目(21362006)

摘要

探究合成羟甲基吡喃酮衍生物的方法,用BINOL硫脲(Ⅰ~Ⅳ)催化四氢吡喃酮与苯甲醛的不对称Aldol反应,简单、高效催化合成羟甲基吡喃酮衍生物,并考察催化剂的催化性能。结果表明,以Ⅱ( X=10%)为催化剂,CH₂Cl₂为溶剂,于10 ℃反应,合成的羟甲基吡喃酮衍生物有较好的收率(最高达82%)和较高的对映选择性(最高为86% ee)。

关键词: 精细化学工程; BINOL硫脲; 催化合成; 羟甲基吡喃酮衍生物; 不对称Aldol反应

中图分类号:O643.36;O626 文献标志码:A 文章编号:1008-1143(2020)12-0059-07

Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives catalyzed by BINOL thiourea

Yang Zhixiang¹, Chen Pingping², Li Miao², Chen Zhiming^2,^3,^*

1. Physical and Chemical Inspection Institute of Sichuan Center for Disease Control and Prevention,Chengdu 610041,Sichuan,China

2. School of Chemistry and Materials Science,Guizhou Normal University,Guiyang 550001,Guizhou,China

3. Key Laboratory for Functional Materials Chemistry of Guizhou Province,Guiyang 550001,Guizhou,China

Abstract

The highly efficient method of synthesizing hydroxymethylpyranone derivatives was explored.In the asymmetric Aldol reaction of tetrahydropyranone and benzaldehyde catalyzed by BINOL thiourea(Ⅰ~Ⅳ),the hydroxymethylpyranone derivatives were synthesized ordinarily and efficiently,and the performance of the catalyst was also investigated.The results show that the hydroxymethylpyranone derivatives has good yield(up to 82%) and high enantioselectivity(up to 86% ee) when the catalyst is Ⅱ( X=10%) under the conditions of 10 ℃ in the solvent CH₂Cl₂.

Keyword: fine chemical engineering; BINOL thiourea; catalytic synthesis; hydroxymethylpyranone derivatives; asymmetric aldol reaction reaction

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在现代有机合成反应中, 构建C-C键的方式很多, 其中不对称Aldol反应是最有效的方法之一。其反应产物β -羟基羰基化合物应用广泛, 尤其在医药生产中有很重要的应用^{[1, 2, 3, 4, 5]}。硫脲作为有机合成中结构单元的一部分, 在杂环骨架的合成中有着广泛的应用^{[6, 7]}。硫脲作为一种氢键供体型的有机小分子催化剂, 其反应机理是通过与底物形成氢键来活化反应试剂, 从而起到催化反应的作用^[8]。1998年, Sigman M S等^[9]初次报道用含有硫脲结构的化合物催化不对称Strecker反应。随后的发展, 形成了脯氨酸衍生的硫脲类^{[10, 11, 12]}、环己二胺衍生的硫脲类^{[13, 14, 15]}、金鸡纳生物碱衍生的硫脲类^{[16, 17]}为主的硫脲类催化剂, 应用非常广泛。合成的硫脲类化合物作为催化剂并且应用于各种不对称催化反应中, 取得了令人满意的效果。

在之前的研究中, 本课题组进行设计并且修饰了(R)-BINOL骨架的3, 3'位置, 通过酰化、取代和加成反应得到硫脲类衍生物, 应用于Sulfa-Michael/Aldol串联反应^{[18, 19]}和Biginelli反应^[20]中, 取得很好的催化效果。本文通过修饰BINOL骨架, 合成4种双活性中心、多氢键的对称性双硫脲催化剂(Ⅰ ~Ⅳ , 图1), 用于催化四氢吡喃酮和苯甲醛的不对称Aldol反应, 同时高效合成羟甲基吡喃酮衍生物(图3)。

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	图1 硫脲类衍生物催化剂Figure 1 Catalysts for thiourea derivatives

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Unity-400型核磁共振仪, 溶剂为CDCl₃(除非特别说明), 内标为四甲基硅烷(TMS); 德国布鲁克公司TENSOR27型傅里叶变换红外光谱仪, KBr压片; WZZ-1型旋光仪; X-6数字显示微熔点测定仪; UHR TOF LC/MS Mass Spectrometer型超高分辨飞行时间质谱仪; LC2000型高效液相色谱仪, 色谱柱为Chiralpak OD-H手性柱, 流动相:V(正己烷):V(异丙醇)=85:15, 流速1.0 mL· min^-1, 检测波长254 nm。所用试剂均为分析纯。

1.2 催化剂的合成

(R)-BINOL-3, 3'-二甲酸按照文献^{[21, 22, 23]}合成, 然后经过酰化反应、取代反应和加成反应得到目标产物Ⅰ ~Ⅳ ^[24], 见图2。

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	图2 硫脲类衍生物催化剂的合成Figure 2 Synthesis of catalyst for thiourea derivative

分别取(R)-BINOL-3, 3'-二甲酸(0.30 g, 0.8 mmol)、SOCl₂(0.2 g, 1.6 mmol)缓慢放入至250 mL圆底烧瓶中, 加入40 mL纯化过的CHCl₃, 在磁力搅拌下升温至70 ℃, 充分回流, 6 h后, 观察气体完全逸出(氢氧化钠稀溶液吸收尾气), 薄层色谱法检测, 旋转蒸发、浓缩, 得到酰化反应产物。

把100 mL圆底烧瓶置于磁力搅拌器上, 依次加入KCNS(0.2 g, 2 mmol)、PEG-400和40 mL纯化的CH₂Cl₂, 搅拌, 使PEG-400均匀分散, 把酰化产物(R)-BINOL-3, 3'-二甲酰氯全部溶解于20 mL纯化的CH₂Cl₂溶液中, 借助恒压滴液漏斗缓慢滴加到溶有KCNS的CH₂Cl₂溶液中, 过程需要7 min。继续搅拌, 薄层色谱法检测反应, 直到沉淀生成。浓缩, 得黄色固体。

加入20 mL的THF溶解上一步所得的黄色固体, 置于250 mL三口烧瓶中直至全部溶解, 同时容器内充满氮气, 加入(R)-(-)-1-(4-氟苯基)-乙胺(0.24 g, 1.6 mmol), 冰浴条件下反应12 h, 薄层色谱法检测反应完成, 蒸发、浓缩, 柱层析纯化[洗脱剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1], 得黄色固体Ⅰ , 收率为70%。

以同样的方法合成Ⅱ ~Ⅳ 。

催化剂的表征:

Ⅰ :淡黄色固体, Yield 70%, m.p.(226.8~234.3) ℃, [α $]_{D}^{25}$ +11.3° (CH₃COCH₃); ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆), δ :1.62(dd, J=6.8, 4.2 Hz, 3H), 5.53(p, J=7.0 Hz, 1H), 6.89(m, 1H), 7.22(td, J=8.9, 3.0 Hz, 2H), 7.40(dt, J=16.2, 6.7 Hz, 2H), 7.49(dd, J=8, 5.5 Hz, 2H), 8.11(d, J=7.7 Hz, 1H), 8.80(s, 1H), 10.55(s, 1H), 11.24(d, J=7.9 Hz, 1H), 11.76(d, J=22.7 Hz, 1H)。¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d₆), δ :179.76, 167.81, 162.86, 160.50, 151.64, 138.87, 136.97, 134.77, 130.54, 129.98, 128.76, 128.66, 128.20, 124.55, 124.32, 120.92, 120.85, 116.44, 116.03, 115.97, 115.88, 115.79, 54.20, 22.22。IR(KBr, cm^-1) v:3419.02, 1658.88, 1620.68, 1513.72, 1384.36, 1158.25, 784.72, 713.86。HR-MS calcd for $C_{40} H_{32} F_{2} N_{4}$ O₄ ${S_{2}}_{}$ [M+H]⁺734.1831, found 734.1827。

Ⅱ :淡黄色固体, Yield 60%, m.p.(224.5~231.2) ℃, [α $]_{D}^{25}$ +7.5° (CH₃COCH₃); ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆), δ :0.87(s, 1H), 1.33(d, J=65.4 Hz, 4H), 1.58(m, 5H), 2.00(s, 1H), 5.53(m, 2H), 6.94(m, 2H), 7.41(m, 10H), 8.13(d, J=7.6 Hz, 2H), 8.83(s, 2H), 11.30(d, J=8.0 Hz, 2H)。¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d₆), δ :179.87, 167.07, 151.94, 142.71, 136.66, 134.74, 130.87, 130.06, 129.54, 128.24, 127.88, 126.79, 124.84, 124.50, 120.78, 116.25, 54.79, 22.16。IR(KBr, cm^-1) v:3301.96, 1660.82, 1621.11, 1519.20, 1383.67, 1156.40, 785.49, 698.41。HR-MS calcd for

$C_{40} H_{34} N_{4} O_{4} S_{2}$ [M+H]⁺ 698.2023, found 698.2019。

Ⅲ :淡黄色固体, Yield 68%, m.p.(236.3~241.4) ℃, [α $]_{D}^{25}$ -22.5° (CH₃COCH₃); ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆), δ :0.87(s, 2H), 1.27(d, J=19.3 Hz, 7H), 1.38(d, J=14.6 Hz, 3H), 1.65(s, 6H), 2.11(s, 3H), 4.57(s, 2H), 6.89(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39(t, J=7.7 Hz, 4H), 8.12(d, J=8.1 Hz, 2H), 8.79(s, 2H), 10.93(d, J=7.3 Hz, 2H)。¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆), δ :178.89, 166.39, 136.75, 134.54, 130.50, 129.88, 128.24, 124.59, 120.94, 56.57, 32.47, 31.72, 30.87, 30.65, 29.87, 29.35, 23.87, 22.64, 14.49。IR(KBr, cm^-1) v:3418.51, 3175.88, 2924.91, 2854.43, 1520.15, 786.51, 620.92。HR-MS calcd for C₃₄H₃₄N₄O₄ ${S_{2}}_{}$ [M+H]⁺ 626.2022, found 626.2018。

Ⅳ :淡黄色固体, Yield 79%, m.p.(201.1~205.2) ℃, [α $]_{D}^{25}$ +17.5° (CH₃COCH₃); ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆), δ :1.60(dd, J=6.7, 4.5 Hz, 6H), 3.77(d, J=1.6 Hz, 7H), 5.45(m, 3H), 6.95(m, 6H), 7.39(d, J=8.6 Hz, 8H), 8.13(d, J=7.9 Hz, 2H), 8.33(s, 1H), 8.80(s, 2H), 11.23(d, J=8.5 Hz, 2H)。¹³C NMR(101 MHz, DMSO-d₆), δ :178.70, 165.98, 159.02, 136.47, 134.62, 130.57, 129.99, 128.83, 128.29, 124.76, 124.55, 120.97, 114.57, 114.23, 55.71, 54.31, 21.90。IR(KBr, cm^-1) v:3445.65, 3298.68, 2926.96, 1657.20, 1513.28, 784.23, 711.79, 551.00。HR-MS calcd for C₄₂H₃₈N₄O₆S₂ [M+H]⁺ 758.9042, found 758.9030。

1.3 羟甲基吡喃酮衍生物的合成

羟甲基吡喃酮衍生物的合成路线如图3所示。

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	图3 羟甲基吡喃酮衍生物的合成路线Figure 3 Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives

依次称取四氢吡喃酮(0.113 g, 1.250 mmol)、苯甲醛1a (0.027 g, 0.250 mmol), 催化剂Ⅱ (X=10%), HOAc(X=10%)和2 mL的CH₂Cl₂置于50 mL圆底烧瓶中, 10 ℃条件下磁力搅拌。24 h后减压蒸馏, 柱层析纯化[洗脱剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)=7:1], 得淡黄色固体2a。收率为柱层析分离后的收率, 对映选择性使用Chiralpak OD-H柱的HPLC分析测定。

用同样的实验方法合成2b~2m。表征如下:

2a:Yield 79%, 80%ee, [HPLC, t_R=9.12 min(次), t_R=21.04 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :0.88~1.26(d, J=15.2 Hz, 2H), 1.86(m, 1H), 2.50~2.90(d, J=10.4, Hz, 2H), 3.58(d, J=11.2 Hz, 2H), 4.00(m, 2H), 4.89 (m, 1H), 7.27~7.53(t, J=13.6 Hz, 3H), 8.16(d, J=4.8 Hz, 1H)。¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :43.68, 58.08, 68.34, 70.93, 72.22, 125.53, 125.88, 128.44, 129.35, 134.25, 140.21, 210.01。

2b:Yield 81%, 86%ee, [HPLC, t_R=11.02 min(次), t_R=21.12 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.13 (s, 2H), 1.41(s, 1H), 2.15(m, 3H), 2.96(d, J=8.0 Hz, 2H), 3.49(m, 1H), 5.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 8.39(s, 2H).¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :43.99, 49.77, 55.67, 67.25, 69.55, 124.25, 128.11, 130.55, 133.24, 138.52, 147.23, 206.99。

2c:Yield 78%, 82%ee, [HPLC, ${t_{R}}_{}$ =10.23 min(次), ${t_{R}}_{}$ =19.99 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.08(m, 1H), 1.26(s, 1H), 1.73(m, 1H), 2.52(dd, J=13.6 Hz, 1H), 2.83(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.16(d, J=4.0 Hz, 1H), 3.47(m, 1H), 3.80(dd, J=6.0 Hz, 1H), 4.23(s, 1H), 5.24(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.68(s, 1H), 8.20(m, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :44.05, 67.32, 67.04, 68.22, 70.11, 120.47, 122.44, 129.36, 130.55, 142.33, 149.32, 208.54。

2d:Yield 77%, 85%ee, [HPLC, t_R=10.49 min(次), t_R=21.20 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.09(d, J=8.2 Hz, 2H), 2.02(s, 1H), 2.56(m, 2H), 3.05(m, 3H), 3.99(m, 2H), 5.27(m, 1H), 7.40(d, J=13.6 Hz, 2H), 8.23(m, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :44.83, 46.50, 57.05, 67.31, 68.21, 69.78, 123.84, 123.88, 126.75, 129.55, 148.77, 208.45。

2e:Yield 80%, 83%ee, [HPLC, t_R=9.79 min(次), t_R=19.86 min(主)]; ¹HNMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.41(t, J=10.4 Hz, 1H), 2.55(m, 1H), 2.85(s, 1H), 3.33(dd, J=12.3 Hz, 1H), 3.74(m, 2H), 3.93(m, 1H), 4.17(s, 1H), 5.76(m, 1H), 7.01(m, 3H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :43.89, 57.48, 67.70, 68.23, 70.32, 112.79, 114.44, 120.97, 131.39, 143.56, 164.19, 208.71。

2f:Yield 78%, 82%ee, [HPLC, t_R=13.82 min(次), t_R=21.68 min(主)]; ¹HNMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.07(m, 1H), 1.63(s, 2H), 2.60(m, 1H), 2.87(s, 1H), 3.37(d, J=4.0 Hz, 1H), 3.72(m, 2H), 4.06(d, J=10.4 Hz, 1H), 5.41(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 2H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :44.04, 57.69, 68.40, 69.86, 70.88, 115.55, 127.03, 127.87, 128.42, 129.97, 136.34, 208.88。

2g:Yield 71%, 72%ee, [HPLC, t_R=11.84 min(次), t_R=22.98 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :2.43(d, J=11.2 Hz, 3H), 2.87(s, 2H), 3.81(m, 2H), 4.15(s, 1H), 4.83(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.38(s, 1H), 7.11~7.20(d, J=6.8 Hz, 3H), 7.89(s, 1H).¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :21.46, 43.32, 58.38, 68.35, 70.97, 72.22, 115.87, 123.52, 126.68, 128.49, 130.36, 138.55, 210.19。

2h:Yield 76%, 77%ee, [HPLC, t_R=11.25 min(次), t_R=20.51 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.28(m, 1H), 2.54(m, 2H), 2.85(s, 1H), 3.37(dd, J=6.8, 10.8 Hz, 2H), 3.88(d, J=12.4 Hz, 3H), 4.14(s, 1H), 4.85(m, 1H), 5.38(d, J=4.8 Hz, 2H), 6.97(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.27(d, J=3.2 Hz, 1H)。¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :43.11, 55.30, 56.96, 68.40, 70.88, 113.63, 120.98, 121.02, 126.80, 130.97, 159.64, 164.35, 208.77。

2i:Yield 81%, 83%ee, [HPLC, t_R=15.23 min(次), t_R=23.95 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.26(m, 2H), 2.51(d, J=4.8 Hz, 4H), 3.98(t, J=6.2 Hz, 3H), 4.12(s, 1H), 5.07(m, 1H), 6.61(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.44(d, J=12.8 Hz, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :29.71, 42.91, 65.17, 67.96, 68.51, 112.70, 117.74, 121.25, 129.93, 145.61, 152.82, 207.66。

2j:Yield 82%, 82%ee, [HPLC, t_R=14.32 min(次), t_R=26.54 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.30(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.59(d, J=3.2 Hz, 1H), 2.83(s, 1H), 3.36(s, 1H), 3.78(t, J=6.4 Hz, 3H), 4.16(s, 1H), 5.61(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.47(s, 1H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :42.71, 58.55, 68.59, 69.63, 72.86, 122.30, 127.42, 128.40, 134.49, 136.55, 139.24, 209.73。

2k:Yield 73%, 79%ee, [HPLC, t_R=10.89 min(次), t_R=21.54 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.26(s, 2H), 1.68(m, 2H), 2.23(d, J=10.0 Hz, 1H), 2.51(s, 2H), 2.72(s, 1H), 3.80(s, 1H), 3.98(s, 2H), 4.74(dd, J=3.6, 4.8 Hz, 1H), 8.05(m, 1H).¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :29.72, 41.99, 42.86, 67.91, 69.51, 126.62, 130.11, 132.21, 133.01, 133.75, 134.60, 208.80。

2l:Yield 72%, 85%ee, [HPLC, t_R=11.19 min(次), t_R=22.23 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.17(s, 2H), 1.26(m, 2H), 2.61(d, J=7.60 Hz, 1H), 3.98~4.31(m, 2H), 4.83(s, 1H), 7.23~7.99(d, J=5.6 Hz, 3H), 7.96(d, J=5.6 Hz, 2H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :29.31, 41.58, 49.79, 66.32, 70.33, 129.11, 130.98, 133.06, 132.32, 135.41, 136.86, 208.50。

2m:Yield 69%, 77%ee, [HPLC, t_R=15.04 min(次), t_R=23.39 min(主)]; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ :1.24(s, 1H), 1.99(s, 1H), 2.55(dd, J=8.0 Hz, 1H), 2.94(d, J=4.4 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.79(m, 1H), 4.22(d, J=5.6 Hz, 2H), 5.48(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.67(s, 1H)。¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ :44.65, 50.88, 67.54, 68.23, 71.49, 111.40, 118.30, 127.25, 127.41, 132.35, 132.51, 148.71, 208.29。

2 结果与讨论

2.1 催化剂种类及用量

考察BINOL硫脲类催化剂种类及其用量对合成羟甲基吡喃酮衍生物的影响。在10 ℃时, CH₂Cl₂作溶剂, 四氢吡喃酮与苯甲醛(1a)的不对称Aldol反应时间为24 h, 对催化剂(Ⅰ ~Ⅳ )的催化性能进行比较, 结果见表1。由表1表明, 在相同反应条件下, 4种轴手性BINOL硫脲催化合成羟基吡喃酮衍生物, 具有高效的催化效果, 得到中等收率(61%~82%ee)和对映选择性(65%ee~86%ee)。虽然都能得到羟基吡喃酮衍生物, 但催化效果不同, 其中Ⅲ 催化剂上的收率和对映选择性最低, Ⅱ 催化上的收率及对映选择性相对较高, Ⅰ 催化剂上的收率虽然高, 但对映选择性较低; 当催化剂Ⅱ 的用量从5%增加到20%时, 收率依次增加, 但对应选择性增加不明显, 所以选择催化剂用量X=10%。

表1 催化剂种类及其用量的筛选 Table 1 Screening of catalysts and its dosage

4种催化剂中, Ⅰ 、Ⅱ 、Ⅳ 都是双手性中心, Ⅲ 是单手性中心-轴手性, 其催化效果明显不一样。原因可能是Ⅱ 是所用手性胺苯环上无取代基, 相比于Ⅳ 的苯环对位上的给电子基团, 催化效果较好, 催化剂Ⅰ 所用的手性胺苯环对位上有氟原子取代基, 氟原子的强吸电子作用抑制了催化剂的催化活性, 因此对映选择性不高; Ⅲ 只有单手性-轴手性, 其收率和对位选择性更低。从原子经济性和催化性能考虑, 选取催化剂Ⅱ , 催化剂用量X=10%。

2.2 溶剂和反应温度

选取催化剂Ⅱ , 催化剂用量X=10%, 考察溶剂和反应温度对合成产物羟甲基吡喃酮衍生物的影响, 结果见表2。

表2 反应温度和溶剂对反应的影响 Table 2 Effect of reaction temperature and solvent on the reaction

由表2可以看出, 相同条件下, 以CH₂Cl₂作溶剂时, 收率和对映选择性最高。而以乙醚、乙醇、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺为溶剂, 收率和对映选择性均较低; 甲苯中有不饱和键, 用其作为反应溶剂时效果不佳。用CH₂Cl₂作溶剂, 升高反应温度至20 ℃时, 合成的产物羟甲基吡喃酮衍生物收率和对映选择性明显降低; 降低反应温度至0 ℃, 产物羟甲基吡喃酮衍生物收率和对映选择性也没有增加。综合考虑, 确定反应温度为10 ℃, CH₂Cl₂作为溶剂。

2.3 最优工艺条件下合成羟甲基吡喃酮衍生物

在最优的实验条件即以Ⅱ (X=10%)为催化剂, CH₂Cl₂为溶剂, 于10 ℃反应, 合成羟甲基吡喃酮衍生物2a~2m, 结果见表3。

表3 最优实验条件下合成羟甲基吡喃酮衍生物 Table 3 Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives under optimal experimental conditions

由表3可以看出, 在催化剂Ⅱ 作用下, 四氢吡喃酮和苯甲醛及衍生物的反应, 都能高效地进行不对称Aldol反应, 有较高的收率(69%~82%)和较高的对映选择性(72%ee~86%ee)。尽管苯甲醛及其衍生物苯环上的取代基种类不同, 但反应都能高效地进行, 表明催化剂的普适性很好; 苯甲醛苯环上取代基的能力作用不同, 产物的收率和对映选择性也不同, 充分说明取代基的取代能力对不对称直接Aldol反应有着重要的影响, 电负性较大的卤素种类与位置不同, 合成的羟甲基吡喃酮衍生物结果也不同。

3 结论

(1) 合成了BINOL硫脲衍生物, 作为催化剂应用于四氢吡喃酮与苯甲醛的不对称Aldol反应中。在反应温度10 ℃, CH₂Cl₂作溶剂, Ⅱ (X=10%)为催化剂中, 扩充了四氢吡喃酮和苯甲醛及其衍生物的反应底物, 得到收率高达82%和对映选择性高达86%的羟甲基吡喃酮衍生物2a~2m。

(2) 该方法具有反应操作简单、原子经济等优点。

参考文献

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